Mùa thu năm 263, Tư Mã Chiêu quyết định đem đại quân đánh thẳng vào Thành Đô của nước Thục, phái Đặng Ngải cùng với Chung Hội cùng tiến đánh, trong đó ba vạn quân do Đặng Ngải chỉ huy được lệnh đánh bọc vào sau lưng quân Thục. Ông sai thái thú Thiên Thủy Vương Kì dẫn quân đuổi đánh cánh quân của Khương Duy. Cùng lúc đó cánh quân ba vạn người khác do Gia Cát Tự chỉ huy cũng chiếm được vùng Vũ Đô, tiến gần đến Âm Bình, cắt đường rút lui của Khương Duy và dồn ông ta Khổng U cốc[36], tuy nhiên sau đó Khương Duy trốn thoát[37].

Nghe tin hai cánh quân Ngụy kéo đến, nước Thục mới cử Trương Dực, Đổng Quyết dẫn quân tới Dương An lập trại tiếp ứng. Sau đó Chung Hội tấn công dữ dội vào Hán Trung và Lạc Thành và nhanh chóng công hạ Hán Trung, buộc Khương Duy rút về Kiếm Các.

Tháng 10 năm 263, Đặng Ngải cho tiến quân theo đường núi Âm Bình, vượt qua Cảnh Cốc, đánh bại tướng Thục là Gia Cát Chiêm (con trai của Gia Cát Lượng) ở Miên Trúc rồi tiến thẳng vào Thành Đô. Sau đó ông đem quân đi lẻn về phía núi Âm Bình, một vùng núi non hiểm trở, nơi mà quân Thục không phòng bị, trấn thủ Giang Du là Mã Mạc đầu hàng. Quân Ngụy ra khỏi 800 dặm đường núi hoang vắng, xuống đồng bằng phá thành Miên Trúc. Đặng Trung và Tư Mã Sư Toản đưa hai cánh quân tả hữu ra giao chiến với Gia Cát Chiêm, gặp bất lợi định quay về. Đặng Ngải không chịu và phái trở lại tham chiến. Lần này quân Ngụy giết chết Gia Cát Chiêm vào thẳng Thành Đô. Thục chúa cùng đường, phải đưa thái tử ra đầu hàng quân Ngụy. Nước Thục diệt vong[38][39].

Trận chiến tiêu diệt nước Thục là đỉnh cao trong sự nghiệp của Đặng Ngải, song đồng thời cũng là trận chiến cuối cùng trong cuộc đời ông. Đặng Ngải phong cho Hậu Chủ làm Phiêu kỵ tướng quân rồi đưa về Lạc Dương.